他汀類藥物治療骨質疏松的研究進展

來源：局解手術學雜志作者：羅磊，李雪瀏覽：發布時間：2009/8/25 10:12:00

    骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種涉及到多學科的疾病。特別是進入21世紀，人類壽命的延長和人口老齡化日趨嚴重，由骨質疏松引起骨折的發生率也明顯增加，伴隨骨折而出現的并發癥、傷殘率和病死率均上升，對中老年人的生存造成極大的威脅，已引起世界衛生組織及各國醫學界的重視。

    近年研究表明，他汀類藥物能促進嚙齒類動物的骨形成功能并提高骨密度。醫學界開始高度關注該藥在骨質疏松性骨折方面的應用研究，現認為他汀類藥物屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇合成鏈中的限速酶還原酶減少膽固醇合成，臨床廣泛應用于降低膽固醇及預防心血管疾病。

    與此同時，他汀類藥物同樣具有激活成骨細胞，促進骨合成代謝作用，并且不同濃度劑量對骨合成代謝作用也不同，這一特性為臨床治療骨質疏松性骨折提供了新的思路。目前已有大量研究對他汀類藥物治療骨質疏松、減少老年人骨折危險性作用機制進行報道，但同樣也有不少研究報道持相反觀點。現就目前他汀類藥物治療骨質疏松的研究進展作一綜述。

1 他汀類藥物降低骨折危險性的臨床研究

　　英國通科醫師研究數據庫的資料表明，他汀類藥物的使用伴隨著骨折危險性的顯著降低，正在使用他汀類藥物的患者中，這種相關性最為明顯；甚至那些還僅僅使用了較短時期的患者就有了作用，同時發現，貝特類藥物或其他降脂藥物的使用，并不能降低骨折的危險性。

而在美國新澤西州以人群為基礎的病例對照研究顯示，他汀類藥物使用者發生骨折危險性降低，尤其髖部骨折發生率降低到0.37。Pritchett研究表明，他汀類提高BMP-2的表達以促進成骨作用，抑制破骨細胞的活性，從而治療骨質疏松。有研究報道服用他汀類藥物發生骨折總的危險度降低45％，其中髖部骨折的危險性減少88％；也有報道服用任何一種他汀類的女性和男性發生骨折的危險性均較未服用他汀類者降低。

2 他汀類藥物治療骨質疏松的機制研究

2.1 促進骨的形成

　　Mundy等研究表明，他汀類藥物具有促進骨形態蛋白2（bone morphogenic protein2，BMP2）基因表達的作用，該作用可能與其對HMGCOA還原酶的抑制有關。

Ｍaeda等發現辛伐他汀可以劑量時間依賴性的方式增強堿性磷酸酶(allealine phosphatase，ALP)活性和骨質礦化，增加MC3T3E1細胞BMP2和ALPmRNA的表達，提示辛伐他汀可通過促進成骨細胞分化影響骨的形成；Wang等的研究表明他汀類具有抑制誘導骨髓基質細胞向脂肪細胞轉化的作用；同時也有研究報道，辛伐他汀不僅可促進成骨細胞增殖，而且可使基質細胞質向成骨細胞誘導、增殖及分化。

2.2 抑制骨吸收

　　有實驗表明IL-6是強有力的骨吸收因子，可促進破骨細胞形成和骨吸收增加，是骨丟失的重要原因，他汀類藥物可能通過降低血清IL-6分泌水平，抑制骨吸收，治療骨質疏松癥。

有國內實驗研究證實辛伐他汀可降低IL-6的表達，可以通過對破骨細胞的抑制抗骨吸收，但同時發現對骨吸收的抑制作用要弱于雌激素對骨吸收的抑制；有作者注意到在嚙齒動物中辛伐他汀大約可使破骨細胞的數目減少約束力25%；辛伐他汀可抑制破骨細胞的分化，具有抗骨吸收的作用。

3 對于他汀類藥物治療骨質疏松的爭議

    有作者認為目前的大規模病例對照研究可能沒有足夠的統計學力度表明他汀類藥物對減低骨質疏松性骨折危險的臨床意義，只有當隨機試驗得到充分的數據可以證實他汀類藥物對骨質疏松者有骨保護作用時才能成熟應用他汀類藥物治療骨科疾病。有研究提示目前臨床使用他汀類藥物劑量與降低骨折發生率沒有相關性。

    另有學者研究認為使用他汀類藥物與骨折危險性的降低無關，對以往研究提出的他汀類藥物使用者髖骨骨折降低的最可能的解釋是這些分析中肥胖癥的剩余混淆作用。他汀類藥在臨床研究中，屬于回顧性觀察性研究，對骨質疏松(包括骨密度及預防骨折方面)的臨床療效尚缺乏大規模的前瞻性臨床試驗，他汀類藥對骨質疏松的治療作用未能被學者們廣泛接受，如能證實他汀類藥物的確切療效，那么骨質疏松的治療將進入一個嶄新的階段。

    他汀類藥物如能同時預防骨質疏松和降低血脂預防心血管事件的發生將更有利于改善中老年人的生活質量和延長壽命。

綜上所述，他汀類藥物是目前已知的成骨作用較強的藥物，在治療和預防骨質疏松方面有著不可忽視的作用，其前景令人期待。但是，他汀類藥物在實驗研究和臨床應用上也存在許多問題，但是隨著實驗技術的不斷完善，臨床應用經驗的不斷豐富，他汀類藥物定會在臨床骨質疏松治療上開辟新的天地。

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